Mindenki kedvenc régész kalandora újra leporolja kalapját és elmaradhatatlan ostorát, hogy most egy újabb világjáró nagy utazást tegyen. Közel 20 év elteltével tér vissza Indiana Jones! Harrison Ford újra felveszi már-már ikonikus, a kígyóktól undorodó, minden más helyzetben azonban talpraesett hős szerepét. A folytatásban Karen Allen is visszatér az 1981-es Indiana Jones és az elveszett frigyláda fosztogatói című filmből. A sorozat 4. epizódja most olyan legendás szereplőkkel egészül ki, mint Ray Winston, John Hurt, Jim Broadbent, Itwas Tolen, Shia LaBeouf, valamint Cate Blanchett, aki az aljas orosz ügynöknőt, Irina Spalkot alakítja.

Indy legújabb kalandja az Egyesült Államok nyugati részén, a sivatagban kezdődik. 1957-et írunk, javában dúl a hidegháború. Jones szerencsével határos módon megmenekül a szovjetek fogságából, de legújabb akcióját gyanúsnak találja a kormány, és a professzornak távoznia kell állásából.

Mielőtt Indy elhagyná a várost, taválkozik egy fiatal lázadó sráccal, Muttal, aki ajánlatot tesz a régészprofesszornak: ha segít egy nagyon személyes küldetésben, akkor lehet, hogy megszerezheti a történelem leglátványosabb régészeti leletét: Akator Kristálykoponyáját, a legendás kincset, melyet oly sok babona és félelem övez. Indy és Mutt elindulnak Peruba, ahol kiderül, hogy nem csak ők kutatnak a kincs után, hanem a szovjetek is. Irina Spalko ügynöknő vezetésével a világuralom megszerzése érdekében akarják megkaparintani a titokzatos kristálykoponyát...