Két év telt el, amióta a csendes Peter Parker elhagyta nagy szerelmét, Mary Jane Watsont, és vállalta a szuperhős-léttel járó felelősséget. Peternek számos új nehézséggel kell szembenéznie, miközben arra törekszik, hogy megteremtse az egyensúlyt két élete között - nappal szorgalmas egyetemista, éjjel pedig a szuperhős szerepét ölti magára.

Azok az emberek, akik a legfontosabbak Peter számára, mind veszélyben vannak, attól a pillanattól, hogy összeütközésre kerül sor a gonosz Oki Dokival. Peter egyre nehezebben bírja Mary Jane nélkül, és egyre erősebb késztetést érez, hogy a kettős életnek és a titkolódzásnak véget vessen. KözbenM.J. már továbblépett, és éli a maga életét: színészkedik, és férfi is van az életében.

Peter legjobb barátja, Harry Osborn a Pókemberen még mindig bosszút szeretne állni, mert őt tartja felelősnek apja haláláért. Még komplikáltabbá válik Peter élete azzal is, hogy Dr. Otto Octavius ellen kell harcolnia. Szüksége van minden természet feletti képességére, hogy megállítsa az elmebeteg gonosztevőt...